Beslutsomme forældre flytter nålen på genterapi

Ping Zhu

Alison Frase husker det første øjeblik, da hun troede, at genterapi havde en chance for at helbrede patienter som hendes søn Joshua for en sjælden genetisk muskelsygdom kaldet X-linked myotubulær myopati. Det var 2007, og hun så en video af en forkrøblet mus på sin hjemmecomputer. Fire uger tidligere var musen blevet injiceret med en konstrueret virus, der bærer en ny DNA-streng, der skulle korrigere en genetisk mutation, der gjorde dens muskler slappe og svage.

Frase så ærefrygt på og begyndte at græde, da musens lemmer begyndte at rykke. Til sidst tog den sig selv op og gik for første gang. Jeg tænkte, hvem græder, når jeg ser en video af en mus? husker hun.



Nu, takket være Frase og andre, er den samme behandling ved at blive testet på mennesker. I de senere år er genterapi blevet sikrere og bedre til at ramme deres tilsigtede mål i kroppen, hvilket har ført til en håndfuld bemærkelsesværdige helbredelser i kliniske forsøg. Fortalere for patienter med sjældne sygdomme - især beslutsomme forældre som Frase - søger i stigende grad at starte genterapiprogrammer. De etablerer patientforeninger, samler penge ind til forskning og grundlægger endda deres egne bioteknologiske startups for at finde behandlinger, hvor få eller ingen i øjeblikket eksisterer.

Genterapi er en eksperimentel teknik, der forsøger at erstatte et sygdomsfremkaldende gen med en sund kopi. Fordi mange sjældne sygdomme er monogene - forårsaget af en mutation i ét gen - kan tilgangen potentielt bruges til at behandle enhver sygdom, hvor den præcise genetiske mutation er kendt.

Udsigten til at kunne rette op på disse genetiske abnormiteter med genterapi er blevet et emne af stor interesse i samfundet med sjældne sygdomme, siger Mary Dunkle, vicepræsident for uddannelsesinitiativer i National Organization for Rare Diseases. Ideen om at kunne 'kurere' en sjælden sygdom ved at tage fat på det underliggende problem er tillokkende.

Joshua Frases X-linked myotubulære myopati blev diagnosticeret kort efter, at han blev født i 1994. Tilfældene varierer i sværhedsgrad, men mange berørte børn dør før 2 års alderen. Alison Frase begyndte at forske i sygdommen, men fandt kun en håndfuld offentliggjorte undersøgelser, og patientorganisationer vidste ikke meget om lidelsen på det tidspunkt. Så i 1996 skabte hun og hendes mand, Paul Frase, en tidligere NFL-fodboldspiller Joshua Frase Foundation at udbrede kendskab til.

Til sidst gik Frase sammen med Alan Beggs på Harvard for at etablere en patientregister og tilskynde familier til at deltage i medicinsk forskning. Beggs' laboratorium samarbejdede med en gruppe hos nonprofitorganisationen Généthon i Frankrig, da forskere sendte hende videoen i 2007. Mus var blevet konstrueret til at bære en mutation i MTM1, genet involveret i X-bundet myotubulær myopati. Ændringer i det gen forstyrrer rollen af ​​et protein kaldet myotubularin, som er involveret i muskelcelleudvikling.

Efter museeksperimenterne, Beggs og hans kolleger udgivet en undersøgelse i 2010, der identificerede en gruppe labrador retrievere med en MTM1-mutation, som viste muskelsvaghed svarende til symptomer hos børn med X-bundet myotubulær myopati. Frase opsporede ejeren af ​​en af ​​hundene, ved navn Nibs, i Canada. Tilbage i USA blev Nibs starten på den første hundekoloni for myotubulær myopati, som Joshua Frase Foundation var med til at finansiere.

Hundene blev centrale i forskning af Martin Childers, professor i rehabiliteringsmedicin ved University of Washington. Childers, som har arbejdet sammen med Beggs og Généthon-gruppen for at udvikle og teste genterapi hos de hunde, der er opdrættet fra Nibs, siger, at resultaterne har været bemærkelsesværdige. Vi var i stand til at finde en dosis, der fuldstændig vendte sygdommen hos hunde. Man kunne ikke kende forskel på hundene med denne dødelige sygdom og de normale, siger han. Fundene blev offentliggjort i februar .

Et firma i San Francisco, Audentes Therapeutics, har licenseret teknologien og siger, at det vil begynde et klinisk forsøg i år. Det vil være det første menneskelige genterapiforsøg for X-bundet myotubulær myopati.

Joshua døde i 2010 i en alder af 15, efter at have levet år længere end hans læger forventede. Selvom han aldrig vil være i stand til at få gavn af terapien, håber Alison Frase, at hendes årelange fortalervirksomhed vil være i stand til at hjælpe andre børn.

Alison Frase, med sin søn Joshua i en alder af fem i 2000, lærte første gang om genterapi for mere end 10 år siden.

Løb mod en kur

Historisk set har meget af forskningen om sjældne sygdomme været drevet af patienter og patientorganisationer, der har rejst midler til bevillinger og nået ud til medicinske forskere, siger Dunkle. Det er ikke overraskende, at forældre til børn med ødelæggende sygdomme ville gøre, hvad de kunne for at forsøge at redde deres børns liv, tilføjer hun. For dem tikker uret, og der er en stærk følelse af, at det haster.

Ilan Ganot kender godt den følelse. Han er fast besluttet på at helbrede sin seks-årige søn Eytani fra Duchennes muskeldystrofi, en degenerativ muskelsygdom, og han tror, ​​at genterapi kunne være måden at gøre det på. De fleste drenge født med lidelsen lever først i 30'erne.

En tidligere J.P. Morgan-bankmand flyttede Ganot sin familie fra London til Boston-området, rejste 17 millioner dollars og grundlagde i 2013 Solid Biosciences for at udvikle lægemidler til Duchenne. Virksomheden overvejede mere end 200 forskellige behandlingstilgange, før de gjorde genterapi til sin højeste prioritet.

Dens terapi sigter mod at genoprette dystrofin, et nøgleprotein, der holder musklerne intakte, som mangler hos Duchenne-patienter. Dystrofingenet er for stort til at passe ind i en traditionel konstrueret virus, et problem, der hindrede tidligere bestræbelser på at udvikle genterapi for sygdommen. Så virksomheden bruger, hvad det kalder mikro-dystrofin, en DNA-sekvens, der fungerer som genet i fuld størrelse, men som er lille nok til at passe ind i en virus. Ganot siger, at han håber at begynde kliniske forsøg med terapien i år.

Løftet om genterapi

Patientfortaler Laura King Edwards er begejstret for genterapi for dens potentiale til at rette op på sygdommen ved roden, selvom det måske ikke kommer i tide til at redde hendes 18-årige søster, Taylor, som har en yderst sjælden og dødelig neurologisk lidelse kaldet Batten sygdom. Skønheden ved genterapi er, at man til en vis grad kan sætte et hvilket som helst gen ind i en viral vektor og få det til det gen, man skal rette, siger Edwards.

Taylor var en blomstrende syv-årig, da hendes tilstand blev diagnosticeret i 2006. I årevis fortsatte hun med at udmærke sig i skolen, løb 5Ks og konkurrerede i talentshows, siger Edwards. Nu er hun blind og har mistet evnen til at gå eller kommunikere.

Samme år som Taylors diagnose grundlagde Edwards og hendes mor, Sharon King, en patientfortalervirksomhed kaldet Taylors fortælling at fokusere på sygdommen. I 2011 kom King i forbindelse med en ung forsker ved navn Steven Gray ved University of North Carolina i Chapel Hill, hvis laboratorium arbejdede på genterapi for andre sjældne sygdomme. To år senere indsamlede Taylor's Tale og andre organisationer nok penge til at finansiere et tilskud til Gray til at udvide sit arbejde med genterapi for Battens sygdom.

Dallas-baserede Abeona Therapeutics licenserede teknologien fra Grays laboratorium i september sidste år og bevæger sig nu mod kliniske forsøg.

Gray siger, at patienter med sjældne sygdomme og deres familier er ved at blive interesseret i genterapi på grund af nylige succeser i kliniske forsøg med andre sjældne sygdomme.

Jeg ser en transformation, hvor der er en følelse af, at patienter og patientfortalere bliver sat i stand til at kæmpe for udviklingen af ​​nye behandlinger, siger han. Og da de faldende omkostninger ved genetisk testning gør det muligt at diagnosticere disse tilstande i stadig yngre aldre, siger Gray, er der mulighed for at gribe ind tidligt.

skjule