Forynge chancen for moderskab?

En dristig startup mener, at det kan give 40-årige kvinder en bedre chance for at få børn. Skulle desperate forældre tro det?9. december 2016

Sidste april lejede Omar og Natasha Rajani en sal, inviterede 130 gæster og hyrede en tryllekunstner til at underholde de små. I Natasjas familie er første fødselsdagsfester store festligheder. Og rajanierne, der bor i Toronto, følte sig særligt entusiastiske, fordi de i lang tid ikke var sikre på, at de nogensinde ville være i stand til at kaste en.

Natasha, 35, kæmpede i fire år for at blive gravid. Hun og Omar, 40, prøvede naturligt i starten; så brugte de hormoner, hvilket førte til en graviditet uden for livmoderen, hvor det befrugtede æg implanteres uden for livmoderen - som regel i den smalle æggeleder - og skal fjernes. Så flere hormoner. Derefter in vitro fertilisering (IVF). Intet virkede.



Hacking af det biologiske ur

Denne historie var en del af vores januar 2017-udgave

  • Se resten af ​​problemet
  • Abonner

Natashas fødselslæge tilbød derefter en usædvanlig mulighed: parret kunne prøve en ny metode beregnet til at forbedre oddsene for IVF, tilbudt af et firma i Boston-området kaldet OvaScience. Fremgangsmåden, kaldet Augment (for Autologous Germline Mitochondrial Energy Transfer), er indtil videre kun tilgængelig i Canada og Japan (OvaScience har endnu ikke søgt godkendelse fra amerikanske regulatorer). Det krævede, at lægen indsamlede celler fra en af ​​Natasjas æggestokke og høstede deres mitokondrier - de små kraftværker, der giver vores celler næring. Disse ekstraherede mitokondrier ville derefter blive injiceret i et af hendes æg sammen med hendes mands sæd, og embryonet ville blive overført til hendes livmoder under en standard IVF-procedure. Ifølge OvaScience ville den ekstra energi fra æggestokkens mitokondrier give hendes æg et boost, hvilket fremmer befrugtningen.

Det, Natasha og jeg kunne lide ved det, var, at det var lidt ligesom selvbehandling, siger Omar. Vi troede, at det var noget, der var sikkert, og det var næsten som om kroppen behandlede og helede sig selv. Vi var meget, meget begejstrede for muligheden for at prøve det.

Infertilitet påvirker mere end 10 procent af amerikanske kvinder - et tal, der stiger, da mange kvinder venter længere, før de overvejer forældreskab.

I den runde af IVF, som Natasha havde efter at have prøvet den nye procedure, blev hun gravid med en dreng, Zain, nu næsten to. Det er lige meget, siger rajanierne, om Augment var årsagen til den vellykkede graviditet. Det eneste de ved er, at det føltes som et mirakel. De har et lille barn med et altid solrigt gemyt - Han er bare en absolut glæde ved et barn, siger Natasha - og yderligere to frosne embryoner, som måske en dag bliver hans søskende.

Natasha og Omar Rajani kæmpede med infertilitet, da deres læge foreslog en ny procedure.

Hvorvidt Augment faktisk gjorde forskellen i Zains opfattelse, kunne have vidtrækkende konsekvenser for, hvordan vi tænker om både infertilitet og aldring. Infertilitet påvirker mere end 10 procent af amerikanske kvinder - et tal, der stiger, da mange kvinder venter længere, før de overvejer forældreskab. Kvindelig fertilitet begynder at falde efter 35-års alderen. Blandt kvinder, der henvender sig til assisteret reproduktionsteknikker såsom IVF, resulterer kun 40 procent af forsøgene fra dem under 35 i en levende fødsel, mens 2 procent af dem blandt kvinder over 44 gør det – hovedsagelig pga. et svindende antal æg og et fald i deres kvalitet.

Ikke alene kunne OvaSciences procedure hjælpe mange kvinder, hvis fertilitet er faldet med alderen, men det ville være en af ​​de første vellykkede bestræbelser på at bremse kroppens ubønhørligt tikkende ur og give fristende spor til måder at standse aldring mere generelt på.

Virksomhedens medstifter og genetikprofessor ved Harvard University, David Sinclair, siger, at det at erobre den overordnede ældningsproces er et spørgsmål om hvornår, ikke hvis. Vi er på et punkt, hvor vi ved, hvordan man forlænger levetiden hos pattedyr, og nu er der et kapløb om, hvem der kan bevise, at vi kan gøre dette hos mennesker, siger Sinclair. Kvindelig fertilitet, siger han, er et af de første kropslige systemer, der nedbrydes med alderen, og han ser at vende infertilitet som en indgang til at vende selve aldring. Målet, forkynder Sinclair, er at have revolutionerende teknologier som OvaScience tilgængelig for alle - og ikke kun at behandle fertilitet, men yderligere 2.000 aldersrelaterede sygdomme, fra diabetes til Alzheimers.

På trods af Sinclairs entusiasme er det muligt - endda sandsynligt, siger nogle forskere - at OvaSciences procedure overhovedet ikke gjorde noget. For det første er IVF notorisk uforudsigelig. Rajanierne var måske lige blevet heldige anden gang, ligesom de var uheldige den første.

Mere end et dusin interviews med eksperter i fertilitet og tidlig udvikling afslører ringe videnskabelig begrundelse for, hvad der blev gjort med Natasha Rajanis æg og de af de 300 andre kvinder, der har gennemgået proceduren, som koster en IVF-klinik fra $6.000 til $7.000. (Den gebyr, som klinikker opkræver patienter, vil variere.) Virksomheden høster mitokondrierne fra, hvad den mener er umodne ægceller, der findes i æggestokkens slimhinde; tanken er, at disse såkaldte æg-precursorceller har friskere mitokondrier end de aldrende modne æg. Men der er få overbevisende beviser for, at de er, hvad OvaScience siger, de er: celler med kraft til at blive til æg. Og selvom sådanne æg-precursorceller eksisterer, og deres mitokondrier er mere ungdommelige end dem i en kvindes æg, beviser det, at et sådant energiboost kan forbedre fertiliteten?

Der er meget få data, der understøtter fordelene ved disse procedurer, og ofte er det biologiske rationale usammenhængende, siger Jacob Hanna, ekspert i embryonale stamceller ved Weizmann Institute of Science i Israel, som gennemgik OvaSciences oplysninger på anmodning af MIT Technology Review . Jeg håber, at virksomheden kan levere solide data og eksperimenter med disse tilgange... Det lyder mere i øjeblikket som voodoo eller alkymi.

Så fører OvaScience et gennembrud i kampen mod en af ​​de mest grundlæggende ældningsprocesser eller sælger falske forhåbninger med ringe videnskabelig begrundelse?

Zain Rajani nyder sin første fødselsdagskage i april.

Ungdomsægteskab
Grundlæggelsen af ​​OvaScience kom i stand som et ægteskab mellem to af medicinens mest dristige og ofte kontroversielle områder: anti-aldringsforskning og infertilitetsforskning. Virksomheden sporer specifikt sin videnskabelige oprindelse til reproduktionsbiologen Jonathan Tillys arbejde, nu ved Northeastern University i Boston. Begyndende med en 2004 papir , Tilly har udfordret årtiers videnskabelige dogmer om, at piger fødes med hele deres livs forsyning af primordiale ægceller, som i sidste ende vil modnes til æg. Efter puberteten modnes denne bestand af æg med en hastighed på omkring et om måneden, og den fornyes aldrig. Faldet i kvindelig fertilitet omkring 35 opstår, da denne forsyning tørrer op, og overgangsalderen rammer, når æggene løber tør. Men Tillys forskning antydede - først hos mus og siden hos mennesker - at æggestokkens slimhinde indeholder en ny forsyning. Hvis Tilly har ret i sine konklusioner, er løsning af infertilitet måske bare et spørgsmål om at finde disse æg-prækursorceller og få dem til at modnes (se 10 Breakthrough Technologies 2012: Ægstamceller).

Sinclair siger, at det var naturligt for ham at samarbejde med Tilly, som dengang var på Harvard. Tillys arbejde berørte emner, der fascinerede Sinclair: hvordan kroppen ældes, og hvad der kan gøres for at bremse den proces. Jeg havde forsøgt at finde ud af, hvad der er de vigtigste årsager til, at vi bliver gamle, og hvorfor fungerer celler ikke, jo ældre vi bliver, siger Sinclair.

Sinclair introducerede Tilly for to biotek-iværksættere, Rich Aldrich og Michelle Dipp, med hvem Sinclair tidligere havde drevet et anti-aldringsfirma ved navn Sirtris Pharmaceuticals. Dette firma var baseret på Sinclairs forskning i sirtuiner, proteiner, der kan bremse ældningsprocessen og kan aktiveres af resveratrol, en forbindelse, der oftest findes i rødvin. Sirtris blev solgt til GlaxoSmithKline i 2008 for 720 millioner dollars (GSK lukkede sin Sirtris-facilitet i 2013 og absorberede sirtuin-arbejdet i sin egen forskningsindsats), og biotekinvestorerne ledte efter deres næste store spil. Da de potentielle partnere spurgte Tilly, hvordan han kunne kommercialisere sin forskning, siger Sinclair, kom Tilly på ideen om Augment, der brugte forløbercellerne til at forynge aldrende æg. (Tilly afviste at kommentere denne historie.) Det var nok for gruppen til at skabe OvaScience, hvor Dipp fungerede som administrerende direktør indtil sidste sommer.

Sinclair antager, at mitokondrier er afgørende for aldring. Ideen er enkel. Aldrende celler har gamle, langsomme mitokondrier; unge mitokondrier er lig med unge celler. Derfor Augment-programmet til at forynge æg med mitokondrier fra celler, der er yngre og mere energiske. Sinclair har også stiftet to andre virksomheder, MetroBiotech fra Boston og CohBar fra Menlo Park, Californien, for at udvikle lægemidler relateret til mitokondriefunktioner. CohBar håber, at peptider fremstillet af mitokondrier kan være nyttige mod diabetes, fedme og Alzheimers blandt andre sygdomme, mens MetroBiotech forfølger en terapi til behandling af sygdomme forbundet med dårligt fungerende mitokondrier. Det tester et lægemiddel, der øger niveauet af nikotinamid-adenindinukleotid, NAD, en forbindelse involveret i energimetabolisme i mitokondrierne. De samme molekyler [i stoffet] tror vi vil behandle aldring selv, siger Sinclair og citerer en 2013 papir hans hold offentliggjort i Celle .

Aldrende celler har gamle, langsomme mitokondrier. Derfor ideen om at forynge æg med mitokondrier fra celler, der er yngre og mere energiske.

Sinclairs interesse for aldring er blevet personlig. Nu 47 og arbejder i et stressende job på Harvard, har han tid til at træne knapt mere end en gang om ugen. Ud over sine akademiske og kommercielle opgaver sidder han også i det rådgivende bestyrelse for InsideTracker, en virksomhed baseret i Cambridge, Massachusetts, der bruger niveauer af glukose, D-vitamin og andre blodfaktorer til at bestemme en klients indre alder, i modsætning til den kronologiske. I 2011, siger Sinclair, klokkede han ind som 57-årig, halvandet årti over sin faktiske alder. I juli 2015, overbevist om at han skulle dø ung, øgede han sine daglige doser af resveratrol. Han tilføjede også MetroBiotechs NAD-precursor, som endnu ikke er testet i mennesker og er for dyr for alle, der ikke får den til at bruge.

Sinclair siger, at InsideTrackers aldringsmarkører nu sætter ham på 31. Han har tabt den vægt, han havde båret på siden college, og har givet sig selv lov til at spise dessert igen, fordi hans krop kan klare det. (Vægttab er ikke hans mål, siger han, men mitokondrier er også ansvarlige for at forbrænde fedt, så vægttab kan være en bivirkning af behandlingen.) Resultaterne i mus og mit enkeltpersonseksperiment indikerer, at aldring er mere reversibel end vi troede, siger han.

For tidligt
I et uberørt laboratorium med udsigt over en travl motorvej i Bostons forstæder identificerer og tæller OvaScience-forskere, hvad de tror er æg-prækursorceller. Disse udgør, siger OvaScience, omkring 6 procent af cellerne på overfladen af ​​ovariebarken. I Augment-proceduren fjerner en IVF-kirurg laparoskopisk en del af dette lag, der er omkring halvdelen af ​​størrelsen af ​​en skilling. Vævet sendes til et OvaScience-laboratorium, hvor mitokondrierne udvindes og sendes tilbage til fertilitetsklinikken. Lige før befrugtningen indsættes mitokondrierne i ægget sammen med sæden. Så forløber IVF som normalt.

Foreløbige data tyder på, at proceduren forbedrer fertiliteten. I sin seneste undersøgelse, udgivet på en konference i november, rapporterede OvaScience en succesrate på 31 procent blandt 75 patienter, der havde gennemgået mindst én tidligere runde af IVF, før de prøvede Augment. Det er notorisk svært at få gode data om resultater fra fertilitetsklinikken, men i 2015 undersøgelse i Journal of American Medical Association , fandt britiske forskere, at omkring 30 procent af kvinderne har succes i deres første runde af IVF og 16 til 25 procent har succes i hver efterfølgende runde (uden Augment). Så hvis resultaterne for Augment viser sig at være reelle, øger det succesraterne fra omkring 20 procent til 30 procent pr. runde – en betydelig, om end beskeden, forbedring.

En forsker ser gennem et mikroskop på OvaSciences hovedkvarter i Waltham, Massachusetts.

En OvaScience-forsker dissekerer et stykke af en æggestok.

Disse resultater registrerer imidlertid blot Augment-patienters oplevelse. Som det er tilfældet i mange tidlige forskningsundersøgelser, blev de ikke sammenlignet med kontroller, så der er ingen overbevisende beviser for, at proceduren gjorde forskellen. OvaScience forventer at få data fra yderligere to forsøg, herunder omkring 300 patienter, i anden halvdel af 2017. OvaSciences patenter på cellerne og procedurerne beskytter dog virksomhedens forretningsinteresser og forhindrer udenforstående i at teste dens protokol. Så der har ikke været nogen uafhængige tests. Jeg bad en videnskabsmand undersøge og kommentere OvaSciences Augment-forskning. Efter at have set på det materiale, virksomheden havde præsenteret for mig, nægtede han at sige noget. Der var ikke nogen videnskab at gennemgå, sagde han - bare anekdoter.

OvaScience planlægger to andre projekter for disse æg-precursorceller. I et program, det kalder OvaPrime, bliver cellerne ekstraheret fra den ydre skorpe af æggestokken, isoleret og derefter genimplanteret i hoveddelen af ​​æggestokken, hvor de forventes at modnes til sunde, levedygtige æg. Proceduren er designet til at hjælpe kvinder, der ikke laver nok æg - omkring 30 procent af infertile kvinder, ifølge Centers for Disease Control and Prevention. Virksomheden er i gang med sikkerheds- og gennemførlighedsforsøg nu og forventer snart at beslutte, om de vil forfølge denne tilgang kommercielt.

I et andet program, kaldet OvaTure, håber OvaScience med tiden at udføre IVF uden hormoner. Hormoner er nu nødvendige for at stimulere en kvindes krop til at frigive så mange æg som muligt. Men for mange kvinder er hormonindsprøjtninger den værste del af IVF, med potentiale til at forårsage humørsvingninger, kvalme, opkastning, mavesmerter og en meget lille risiko for død. Med OvaTure ville kvinden få fjernet nogle forløberceller, og de ville blive lokket i en laboratoriefad for at modnes til fuldt funktionsdygtige æg, alle uden hormoner. Virksomheden undersøger dog stadig, om denne teknik vil virke.

Disse projekter vil i vid udstrækning afgøre, hvor vigtigt OvaSciences bidrag til fertilitet og anti-aldringsvidenskab vil være. Augment kan have en begrænset effekt, selvom precursor-ægcellerne ikke virkelig er i stand til at blive til æg, som mange forskere tror. Og Stock siger til omkring $7.000 pr. behandling, at Augment er en god handel, hvis det redder familier fra endnu en runde af IVF, som nemt kan køre $10.000 til $15.000 pr. cyklus. Men de to mere ambitiøse indsatser, OvaPrime og OvaTure, vil aldrig fungere, medmindre Tillys konklusioner er rigtige. Hans forskning blev grundigt kritiseret af kolleger i 2004, og hans senere udgivelser slettede ikke skepsisen. Mus kan meget vel have disse æg-precursorceller, siger flere forskere. Men store, langlivede dyr er ret forskellige fra mus med hensyn til reproduktion - og Tilly har endnu ikke overbevist andre forskere om, at kvinder bærer rundt på celler, der er i stand til at forlænge deres fertilitet.

Stadig flere forskere er ved at finde ud af, at der eksisterer æg-precursorceller, siger Evelyn Telfer, en reproduktionsbiolog ved University of Edinburgh. I begyndelsen var hun ret tvivlsom over Tillys resultater, og hun ændrede mening efter at have besøgt hans laboratorium, hilst ham velkommen i sit eget og selv arbejdet med æg-precursorcellerne. Som med alle ting, der er nye, tager det tid at komme ind i folks bevidsthed, siger Telfer, der nu samarbejder med OvaScience. En lille undersøgelse, hun for nylig har afsluttet, tyder på, at æg-prækursorceller kan hjælpe kvinder med at regenerere deres ægforsyning efter at have oplevet en katastrofe, såsom kemoterapi mod kræft. Det er en observation, vi har lavet, og vi skal arbejde meget mere for at finde ud af, hvad disse celler gør ved æggestokken, og hvorfor vi ser et øget antal æg, siger hun.

Uanset hvad disse celler er, stillede de dusin interviewede forskere - hvoraf de fleste ikke ønskede deres navne forbundet med virksomheden - spørgsmålstegn ved ideen om at bruge dem til at forynge ældre æg. Det er ikke videnskabeligt indlysende, at tilføjelse af ekstra energi til ægceller ville gøre dem mere frugtbare.

Carol Hanna, en stabsforsker for Assisted Reproductive Technology Core Laboratory ved Oregon Health & Science University i Portland, siger, at hun og andre i feltet virkelig håber, at Tillys videnskab er nøjagtig, men de føler, at det ikke burde have bevæget sig så hurtigt til kommercialisering. Jeg tror, ​​at mange mennesker falder midt imellem – de vil gerne tro på det, men har ikke set den eneste information, der overbeviser dem, siger hun. Renee Reijo Pera, en reproduktions- og stamcellebiolog ved Montana State University, er endnu mere afstumpet: Næsten alle tror, ​​at den kommercielle side af hele virksomheden kom langt foran videnskaben.

Inden for de fleste andre medicinske områder end fertilitet er det almindelig praksis at bevise, at noget virker, før det tilbydes til patienter. Regler i mange lande tillader dog fertilitetsklinikker at prøve en procedure først og teste den år senere. Som følge heraf er snesevis af såkaldte tilføjelsesprocedurer til IVF tilgængelige for kvinder med meget lidt videnskabelig begrundelse. Industriledere forsvarer denne tilgang; det første reagensglasbarn ville aldrig være blevet født, hvis der havde været flere regler. Men denne mangel på strengt tilsyn gør også patienter sårbare over for misbrug, siger Carl Heneghan, direktør for University of Oxfords Center for Evidence-Based Medicine. Det store antal behandlinger, der er tilgængelige, fortæller dig, at de ikke alle kan virke, foreslår Heneghan. Folk vil prøve hvad som helst. Det er der, problemet starter.

Men der er faktisk ikke mange alternativer tilgængelige for infertile par, siger Jake Anderson-Bialis, en venturekapitalist, der blev fortaler for fertilitet, og som var med til at stifte patientfællesskabet FertilityIQ. Internationale adoptioner er blevet meget vanskeligere; IVF er dyrt og sætter kvinder på en hormonel rutsjebane; og at købe en anden kvindes æg, hvis deres egne er for gamle, kan tilføje $30.000 eller mere til den pris.

Anderson-Bialis siger, at han ikke bebrejder OvaScience for at bringe sine produkter på markedet, før videnskaben er solidt etableret. Infertilitetsbranchen har altid været sådan. Og efter hans opfattelse er problemet med infertilitet så stort, at det retfærdiggør en vis risikovillighed.


Forbedring af odds
Det har været nogle travle måneder for OvaScience. I 2016 underskrev virksomheden syv nye klinikker i Canada og Japan, hvilket bringer det samlede antal op på ni på verdensplan. Harald Stock, der sprang fra bestyrelsen og ind i direktørstolen i juli, siger, at virksomhedens embedsmænd er begyndt at tale med US Food and Drug Administration for at undersøge, hvad der skal til for at bringe Augment på markedet i USA. Han vil snart beslutte, om han vil fortsætte med OvaPrime- og OvaTure-programmerne. Og virksomheden, som havde mere end 130 millioner dollars i kontanter pr. 30. september, besluttede at gå væk fra sin oprindelige forretningsplan med at installere små laboratorier i hver af de klinikker, der bruger dets produkter, i stedet for at stole på et centraliseret laboratorium, som er billigere og lettere for kvalitetskontrol.

Hvad er de vigtigste grunde til, at vi bliver gamle?

At lancere et produkt og en virksomhed tager tid og personale, så Stock siger, at han er forpligtet til at bevæge sig langsomt og bevidst. Vi skal holde os disciplinerede for ikke at blive overvældet, siger han. Vi er stadig en virksomhed med 100 personer og kan ikke være alle steder. Virksomheden har valgt at bygge sin forretning i Canada først, fordi den kan dække det meste af landet fra kun få byer, siger Stock, hvilket betyder, at der ikke er behov for en massiv salgsstyrke. Han venter med at begynde at markedsføre, indtil der er uddannet nok klinikker, så alle, der ønsker Augment, kan få det.

IVF er en virksomhed i vækst. Det forventes at udvide fra omkring 10 milliarder dollars i dag til 22 milliarder dollars globalt i 2020. Augment, siger han, kan hjælpe kvinder, der ikke bliver gravide i en første runde af IVF. En større præmie til virksomheden kunne være i dens andre projekter. OvaPrime kunne gøre det muligt for kvinder, der mangler levedygtige æg, at få biologiske børn, siger han. Og enhver, der gennemgår IVF, vil foretrække at springe hormonerne over.

I sidste ende kan OvaSciences marked dog ikke vise sig at være særlig stort. IVF er blevet markant bedre i løbet af de sidste par år. Og nedfrysning af embryoner og endda æg, som koster omtrent det samme som IVF plus et årligt opbevaringsgebyr på $500 til $1.000, har for nylig gjort det meget lettere for kvinder at bevare æg af høj kvalitet i slutningen af ​​30'erne og 40'erne. Det er æggets alder – ikke kvinden – der synes at have betydning: kvinder i 40'erne klarer sig lige så godt som yngre kvinder, hvis kvaliteten af ​​deres frosne æg er høj, siger Hal Danzer, medstifter af Southern California Reproductive Center, en fertilitetsklinik i Beverly Hills, Californien. Frysning af embryoner giver i mellemtiden laboratorierne mulighed for at udvælge dem, der har størst sandsynlighed for at lykkes, og overføre dem, efter at de hormoner, der er nødvendige for at stimulere ægproduktionen, har forladt kroppen.

Forbedrede IVF-succesrater giver mindre plads til Augment til at skinne. Alligevel vil det at booste oddsene en smule lokke nogle kommende forældre. Danzer siger, at hans patienter, hvoraf mange udskyder forældreskabet for deres karriere, er desperate efter at blive gravide. Han har henvist flere patienter til klinikker i Canada, så de kan prøve Augment, men på spørgsmålet om, hvorvidt han ville bruge det i sin egen klinik, siger han: Jeg synes, det er lidt for tidligt at sige.

Karen Weintraub er en freelance sundheds- og videnskabsforfatter i Cambridge, Massachusetts.

Denne historie blev opdateret til at inkludere yderligere detaljer om igangværende undersøgelser af Augment.

skjule