Googles lange, mærkelige livstidsrejse

Hvorfor lever en muldvarprotte 30 år, men en mus kun tre? Med 1,5 milliarder dollars i banken er Googles anti-aging spinout Calico rig nok til at finde ud af det.15. december 2016

På et laboratorium uden for San Francisco vedligeholder penge fra grundlæggerne af Google et stort antal nøgne muldvarperotter. De hårløse gnavere kræver krævende, dyre forhold for at trives: de lever i samarbejdskolonier som myrer, ledet af en dronningrotte. Men hvad der virkelig er ekstraordinært er, at de kan leve omkring 30 år - 10 gange længere end en mus.

Gnaverne tilhører Calico Labs, en forkortelse for California Life Company. I 2013 annoncerede medstifteren af ​​Google, Larry Page, at hans firma ville danne Calico og finansiere det overdådigt for at udføre et langsigtet projekt, forsøge at finde ud af årsagerne til aldring og gøre noget ved dem. Virksomhedens mission: at bygge et Bell Labs af aldringsforskning. Det håbede at forlænge menneskets levetid ved at komme med et gennembrud, der er lige så vigtigt og så nyttigt for menneskeheden, som transistoren har været.



Hacking af det biologiske ur

Denne historie var en del af vores januar 2017-udgave

  • Se resten af ​​problemet
  • Abonner

Der er grunde til at tro, at aldring kan bremses på grundlæggende måder. Blandt Calicos første ansættelser var Cynthia Kenyon, nu dets vicepræsident for aldringsforskning, som for 20 år siden viste, at ændring af et enkelt DNA-bogstav i en laboratorie-rundorm fik det til at leve seks uger i stedet for tre. Der er noget hårrejsende ved Kenyons videoer af gamle, burde-være-døde orme, der vrider sig kraftigt hen over en petriskål.

Så Googles grundlæggere skabte en akademisk-bioteknologisk hybrid, som de kalder en R&D-virksomhed for at følge op på sådanne spor, og levere næsten ubegrænset finansiering til en gruppe topforskere. Calico har hyret stjerner som kunstig intelligens-specialist Daphne Koller. Med lige store bidrag fra Googles moderselskab, Alphabet, og medicinalfirmaet AbbVie har det 1,5 milliarder dollars i banken. Men på trods af hypen omkring lanceringen— Tid Magasinet spurgte: Kan Google løse døden? – Calico er forblevet en gåde, et superhemmelighedsfuldt firma, der tre år efter ikke har offentliggjort noget bemærkelsesværdigt, afviser journalister og beder besøgende videnskabsmænd om at underskrive fortrolighedsaftaler.

Om kunsten

  • Aldring er den ubønhørlige rejse fra fødsel til alderdom og død. I dag mener nogle forskere, at aldringsprocessen kan bremses. Kunstværkerne, der ledsager denne historie, skildrer livets faser og drømmen om evig ungdom.

Faktisk har Calico andre forskere lidt irriteret, siger Felipe Sierra, direktør for afdelingen for aldringsbiologi ved National Institute on Aging. Vi vil gerne vide, hvad de laver, så vi kan fokusere på andre ting eller samarbejde. De er et forskningsfirma, så hvad forsker de i?

MIT Technology Review har erfaret, at Calico i virkeligheden er en eliteuniversitetsforskningsgruppe, der huserer i en virksomhedsbunker, der hovedsageligt beskæftiger sig med grundlæggende videnskab. Den har mere end 100 ansatte og har samlet en Noahs ark af gær, orme og mere eksotiske væsner som de nøgne muldvarperotter, som opbevares på Buck Institute for Research on Aging, omkring 30 miles fra Calicos hovedkvarter i South San Francisco.

UNGDOMSBRUNDEN
Lucas Cranach den ældre
1546

Hvad er anderledes ved en muldvarprotte? Det er den slags dyre, åbne spørgsmål, som Calico har råd til at stille. Og så er der det syvårige studie, Calico finansierer, som vil følge 1.000 mus fra fødsel til død for at søge efter biomarkører for aldring. Lige nu er der ingen dokumenteret test for en persons biologiske alder; at finde en ville være videnskabeligt nyttig og muligvis lukrativ. De åbner ikke kimonoen meget, siger Brian Kennedy, en Buck Institute-forsker, der interagerer med Calico. Jeg tror, ​​de mener, at vi har brug for et bredere greb om aldringsbiologien. De erkender, at det umuligt kan være enkelt.

Google-grundlæggerne er ikke de første milliardærer, der beslutter, at aldring er det mest grundlæggende uløste problem i biologien, som Calicos pressemeddelelser udtrykker det. Larry Ellison, medstifter af Oracle, gav 335 millioner dollars væk til forskere, der studerede aldring, før han omdirigerede sin fonds bevillinger til at eliminere polio i 2013. Investoren Peter Thiel har også doneret til anti-aldringssagen, og der er endda en Palo Alto Longevity-pris på 500.000 dollars. til enhver, der radikalt kan forlænge et pattedyrs liv.

Vanskeligheden er, at forskerne ikke ved nok om, hvorfor dyr ældes. Calicos Hal Barron, hyret fra Roche til at lede sin lægemiddeludviklingsindsats, fortalte National Academy of Medicine i 2015, at der ikke ville være nogen kortsigtet gevinst. Vi mener, at man skal se meget langt, sagde han, og ikke skynde sig ind på klinikken, før man virkelig ved, hvad man laver.

For hundrede og femoghalvfjerds år siden døde de fleste af infektioner, ikke af alderdom. Takket være vacciner, bedre ernæring og generelle forbedringer inden for folkesundhed og medicin er den forventede levetid ved fødslen i velhavende nationer fordoblet fra 40 til omkring 80 år, en gennemsnitlig gevinst på 2,5 år pr. Men nu hvor vi lever længere, har vi handlet op til et nyt sæt af dræbere, der er sværere at slå: kræft, hjertesygdomme, slagtilfælde og demens.

For alle disse sygdomme er aldring den største enkeltstående risikofaktor. En 80-årig har 40 gange så stor risiko for at dø af kræft som en midaldrende. Risikoen for Alzheimers stiger med 600 gange. Men hvad nu hvis det var muligt at udskyde alle disse dødsfald ved at behandle ældningen i sig selv? Jeg tror, ​​vi har fejlet i vores bestræbelser på at angribe kroniske sygdomme, når vi angriber dem én efter én, siger Sierra. Og grunden er, at de har én stor risikofaktor, som er aldringsbiologien.

Overordnet teori
David Botstein er Calicos videnskabelige chef. Han er 74, med en griset skygge af skæg, der rækker op fra hans krave. I november fandt jeg ham i en forelæsningssal på MIT, hvor han tilbød et sjældent vindue til eksperimenter i gang på Calico. Botstein, en velkendt Princeton-genetiker, som Calico rekrutterede efter næsten pensionering, var i byen for at fejre fødselsdagen for en succesfuld tidligere studerende, nu sexager. Fornøjelsen kommer for at se gamle venner, siger han. Den ikke-så-fornøjelse er, hvis disse fyre er 60, hvad er jeg så?

ALDERNE OG DØDEN
Hans Baldung Green
1541-1544

I sit foredrag beskrev Botstein adskillige teknologier - faktisk fire - som Calico har til at isolere gamle gærceller fra de datterceller, der knopper af dem. (Et projekt har det institutionelt klingende navn Mother Enrichment Program.) Disse gamle celler spores og udsættes for en omfattende analyse af, hvilke gener der skrues op eller ned, en teknik der er Botsteins speciale.

Botstein fortalte mig, at Calico er præcis, hvad Google havde til hensigt: et Bell Labs, der arbejder med grundlæggende spørgsmål, med de bedste mennesker, den bedste teknologi og de fleste penge. I stedet for at ideer jagter pengene, har de givet os en meget flot sum penge og vil have os til at gøre noget ved, at vi ved så lidt om aldring, siger Botstein. Det er et svært problem; det er et udækket behov; det er præcis, hvad Larry Page tror, ​​det er. Det er noget, som ingen rigtig er i stand til at være opmærksom på, før måske os.

Botstein siger, at ingen kommer til at leve for evigt - det ville være perpetuum mobile eller evig bevægelse, som trodser termodynamikkens love. Men han siger, at Kenyons eksperimenter med orme er et glimrende eksempel på levetidens formbarhed. Det samme er den kendsgerning, at rotter fodret nær-sult-diæter kan leve så meget som 45 procent længere. De undersøgelser, som Botstein beskrev i gærceller, vedrørte en fundamental afvejning, som celler foretager. I gode tider, med masser af mad, vokser de hurtigt. Under stress som varme, sult eller aldring hunger de sig ned for at overleve, vokser langsomt og lever ofte længere end normalt. Skjolder ned eller skjolder op, som Botstein udtrykker det.

Sådanne afvejninger håndteres gennem biokemiske veje, der reagerer på næringsstoffer; en kaldes TOR, og en anden involverer insulin. Disse veje er allerede blevet godt udforsket af andre videnskabsmænd, men Calico besøger dem igen ved hjælp af den nyeste teknologi. En stor del af vores indsats er at forsøge at verificere eller forfalske nogle af teorierne, siger Botstein og tilføjer, at han mener, at meget af videnskaben om aldring indtil videre bedst indtages med en dosis natriumchlorid. Nogle molekyler udråbt som ungdomseliksirer, der kan virke gennem sådanne veje - som resveratrol, en forbindelse i rødvin - levede aldrig op til deres tidlige hype.

Ifølge Botstein søger aldringsforskningen stadig en virkelig stor indsigt. Forestil dig, siger han, læger, der bekæmper infektioner uden at vide, hvad en virus er. Eller tænk tilbage på kræftforskningen i 1960'erne. Der var masser af teorier dengang. Men det var opdagelsen af ​​onkogener - specifikke gener, der er i stand til at gøre celler til kræft - der gav forskerne deres første rigtige forståelse af, hvad der forårsager tumorer. Det, vi søger, tror jeg frem for alt andet, er at kunne bidrage til sådan en transformation, siger han. Vi vil gerne finde måder, hvorpå folk kan få et længere og sundere liv. Men hvor meget og hvordan – ja, jeg ved ikke.

Botstein siger, at et bedste scenario er, at Calico vil have noget dybtgående at tilbyde verden om 10 år. Den tidslinje forklarer, hvorfor virksomheden afviser medieinterviews. Der vil ikke være noget at sige i meget lang tid, bortset fra nogle inkrementelle videnskabelige ting. Det er problemet.

For at nå dertil øger Calico sin ekspertise og færdigheder. Botstein siger, at det har vist, at det kunne afkode et menneskeligt genom fra bunden uden at kigge på det officielle genomkort. Det er en vanskelig opgave, der kræver betydelige investeringer i databehandling og knowhow. Men Calico fik det rigtige svar, så det er overbevist om nøjagtigt at kortlægge genomet af den nøgne muldvarprotte - et job, han siger, er halvfærdigt. Og en præcis forståelse af, hvordan muldvarprottens gener er organiseret, kan indeholde spor til dens lange levetid. Meget af det, vi laver, er teknologiudvikling, siger Botstein. Det er ikke interessant, og det skal ikke være interessant. Det er sådan, du sætter den ene fod foran den anden, så du ikke snubler i dig selv.

Stor skuffelse
For nogle er Calicos tunge satsning på grundlæggende biologi en forkert drejning. Virksomheden er min største skuffelse lige nu, siger Aubrey de Grey, en indflydelsesrig fortaler for forsøg på at gribe ind i aldringsprocessen og chief science officer for SENS Research Foundation, en velgørenhedsorganisation en times kørsel fra Calico, der fremmer foryngelsesteknologi. Det er drevet, klager han, af den antagelse, at vi stadig ikke forstår aldring godt nok til at have en chance for at udvikle terapier.

HARMONI (DE TRE NÅDER)
Hans Baldung Green
1541-1544

Faktisk er nogle konkurrenter langt mere aggressive i at forfølge indgreb, end Calico er. De er meget engagerede i disse grundlæggende mekanismer, og velsigner dem for at gøre det. Men vi er forpligtet til at lægge medicin ind i klinikken, og vi gør det måske først, siger Nathaniel David, præsident og medstifter af Unity Biotechnology. I år sluttede Jeff Bezos sig til investorer, der satte 127 millioner dollars bag Unity, en startup i San Francisco, der udvikler lægemidler til at zappe ældre, senescent celler, der er holdt op med at dele sig.

Disse celler er mistænkt for at frigive cocktails af uhensigtsmæssige alderdomssignaler, og ved at dræbe dem kan Unitys stoffer virke til at forynge væv. Virksomheden planlægger at starte med en beskedent ambitiøs test i arthritiske knæ. De Grey's SENS Foundation har på sin side finansieret Oisin Biotechnologies, en startup, der har til formål at befri kroppe for ældende celler ved hjælp af genterapi.

Andre forskere siger, at det er på tide at påbegynde store menneskelige undersøgelser af geroprotektorer - stoffer, der kan bremse aldring helt. En sådan indsats bliver ledet af gerontologer ved Albert Einstein College of Medicine i New York. Den medicin, de håber at teste, metformin, bruges til at behandle diabetes. Det dukkede op som en anti-aldringsudsigt, efter at forskere, der gennemgik lægejournaler, fandt ud af, at folk, der tog det, ikke blot var meget mindre tilbøjelige til at dø end andre diabetikere, men døde med en 15 procent lavere hastighed end alle andre patienter.

Metformin sænker blodsukkerniveauet, en anelse om, at det kan have noget til fælles med en diæt med lavt kalorieindhold. Men at få en undersøgelse i gang har ikke været let. For at overbevise U.S. Food and Drug Administration om at godkende forsøget besluttede lægerne at måle metformins effektivitet til at forebygge tre separate sygdomme: hjerteanfald, demens og kræft. De anerkender ikke aldring som en sygdom, så det, vi har gjort, er at vælge ældningssygdomme med minimal overlapning i deres årsager, siger Steven Austad, biolog ved University of Alabama i Birmingham og videnskabelig direktør for American Federation for Aging Research. som har godkendt metforminundersøgelsen. Hvis det samtidig forsinker dem, ville det indikere en langsommere ældningshastighed.

Retssagen er designet til at involvere 6.000 mennesker og vil vare seks år. Det ville være den første store undersøgelse af en geroprotektor hos frivillige, ifølge S. Jay Olshansky, en folkesundhedsforsker ved University of Illinois i Chicago. Han vurderer derfor retssagen som betydningsfuld, uanset om den flopper eller, som han håber, sætter gang i de mest banebrydende begivenheder inden for folkesundheden i dette århundrede.

Det eneste problem er, hvem der skal betale for retssagen, der forventes at koste 65 millioner dollars. Chancen for, at NIH vil betale for hele undersøgelsen, er lille, siger Austad, og da metformin er et gammelt lægemiddel, der ikke er omfattet af patenter, er lægemiddelfirmaer heller ikke interesserede. I stedet går Olshansky og Austad med, hvad der er blevet et yndlingsspil inden for forskning om aldring: de planlægger at vinde milliardærer for pengene. At finansiere et banebrydende fremskridt, lover Olshansky potentielle investorer, kunne være deres billet til udødelighed.

Spiller det lange spil
Videnskaben om aldring er let at se bort fra på grund af dens lange historiske forbindelse til alkymi, kvaksalvere og vitaminpushere. Selv nu gør mange videnskabsmænd deres yderste for at undgå udtrykket anti-aldringsforskning – det lyder som et løfte givet på en dåse hudcreme. Der er mange charlataner inden for aldringsforskning. Jeg burde være forsigtig med, hvad jeg siger, men det tiltrækker ret skæve mennesker, siger Gary Churchill, en musegenetiker ved Jackson Laboratory i Bar Harbor, Maine.

Det kan heller ikke hjælpe, at de mennesker, der bankroller denne videnskab, bliver ved med at sige, at de håber på at leve for evigt. Bill Maris, den tidligere leder af Google Ventures, der udklækkede ideen til Calico, har sagt, at han tror, ​​det er muligt, at folk kan leve i 500 år. Det er ret usandsynligt. I den forstand giver Calicos skabelse af en strengt kontrolleret forskningsfæstning bemandet af anerkendte ledere mening som et inokulum mod hokum, måske endda fra de mennesker, der betaler regningerne. De spiller det lange spil, siger Churchill. Det er en god strategi. Det kunne efterlade dem i et årti fra nu for at have noget.

Churchills arbejde med Calico giver en ide om, hvor lang tid det kan tage. I april 2016 indvilligede virksomheden i at betale for et stort eksperiment på Jackson Labs for at søge efter en biomarkør for aldring - et molekyle, som de håber at finde i blodet, hvis mængde eller egenskaber ændrer sig med biologisk alder, ikke kun med hænderne på uret. En sådan diagnostik kunne være ekstraordinært nyttig og rentabel.

Men at søge efter sådan en markør er ikke billig. Hos Jackson Labs planlægger Churchills team at følge 1.000 mus, trække blod og anbringe dem i specielle bure, hvor mad- og vandindtag kan måles præcist og gnavernes ekskrementer og urin opsamles. Halvdelen af ​​musene vil være på en kaloriebegrænset diæt for at forlænge deres liv - nødvendigt for at bekræfte, om en biomarkør virkelig mærker dem som biologisk yngre. Eksperimentet vil generere millioner af aflæsninger - blandt andet for niveauer af væksthormoner og glukose. Churchill ville ikke sige, hvor meget Calico betaler, men blot at fodre så mange mus kunne koste 3 millioner dollars. Vi har kortlagt det, planlagt det. Det er enormt, og vi ville aldrig kunne gøre det her med NIH, siger han. Viljen til at investere på lang sigt er det mest tiltalende ved Calico.

NEOFYTEN
Gustave Dore
omkring 1880-1883

Churchill siger, at den ideelle biomarkør for aldring faktisk ville estimere, hvor meget længere du har tilbage at leve, bortset fra uforudsete begivenheder. Og udlæsningen ville ændre sig, hvis du tog et stof eller tog en diæt, der på en eller anden måde ændrede din aftale med Grim Reaper. Med sådan en test kunne virksomheder se, om deres lægemidler faktisk påvirkede aldring uden at vente mange, mange år på svaret. At finde sådan en blodmarkør ville være den slags gennembrud, som aldringsforskning så desperat har brug for - og som Calico blev skabt for at opdage.

Antonio Regalado er MIT Technology Review seniorredaktør, der dækker biomedicin.

skjule