Kræftlotteriet

At finde afslørende mutationer i tumorer og målrette disse kræftformer med præcist udvalgte lægemidler er den nyeste front i krigen mod kræft. Nu skal forskerne bare finde ud af, hvorfor det ikke virker for alle.12. december 2016

I sin 30-årige kamp mod brystkræft troede Carmen Teixidor, at hun havde oplevet enhver behandling, læger kunne kaste på sygdommen. Hun havde udstået flere anfald af stråling og flere hormonbehandlingsforløb. Hun prøvede kemoterapi en gang for omkring 25 år siden, men det forringede hendes livskvalitet så meget, at hun har forsøgt at undgå det lige siden. Hun havde også flere operationer, og hun udviklede en frygt for det øjeblik, hvor hun kom ud af bedøvelsen og kom til bevidsthed, næsten uundgåeligt for at høre dårlige nyheder. Det var sådan, hun først i sommeren 1985 erfarede, at efter at lægerne havde fundet en stor tumor i hendes venstre bryst, havde de følt sig tvunget til at foretage en mastektomi.

Absolut rædsel, husker hun og stirrede ned på gulvet i sin lejlighed i New York. Der er aldrig et godt tidspunkt for en kræftdiagnose, men for Teixidor kom det, lige som hendes karriere som kunstner var begyndt at tage fart - to af hendes skulpturer i naturlig størrelse var blevet erhvervet til Rockefeller Universitys område, og hun havde for nylig færdiggjort et vægmaleri på Harlem Hospital. En slank kvinde nu i 70'erne, grånende hår samlet i en ungdommelig hestehale, hun har håndteret den ene gentagelse efter den anden, underkastet sig medicinske værktøjer fra skalpellen til, senest og måske mest usandsynligt, molekylet.



Hacking af det biologiske ur

Denne historie var en del af vores januar 2017-udgave

  • Se resten af ​​problemet
  • Abonner

Teixidor bemærkede knap, da hendes læger ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York i efteråret 2013 analyserede et lille udsnit af hendes tumor og sekventerede DNA'et i hendes kræftceller. De gjorde dette, som et stigende antal akademiske cancercentre gør, for at lede efter afslørende mutationer, der kunne drive malign vækst. Visse af disse mutationer er målene for en ny generation af specialdesignede lægemidler.

Som det viste sig, havde Teixidors tumor faktisk flere medicinsk interessante mutationer. Men der var en hage: intet eksisterende lægemiddel var rettet mod hendes i særdeleshed. I efteråret 2013 var det ikke særlig bekymrende, fordi hendes kræftsygdom, trods mange gentagelser, så ud til at være under kontrol. Og så ændrede alt sig.

David Hyman er onkolog ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

For to år siden, siger hun, var der en meget slem gentagelse. Hun kunne mærke tumorer stikke ud fra bagsiden af ​​hendes kranie. Endnu en tumor slog rod i hendes kæbe. Der var tumorer i hendes nakke, og scanninger afslørede mere i hendes knogler og bækken. Det var en ny og ildevarslende fase af sygdommen, der har skygget hende så længe. Men da hendes onkolog ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York anbefalede et kemoterapiforløb, afviste Teixidor. Jeg blev meget deprimeret af tanken om, at jeg skulle vælge mellem ingenting og kemoterapi, indrømmer hun.

Da Teixidors kræftsygdom havde ændret sig, havde videnskaben imidlertid også ændret sig. En af mutationerne i hendes tumorer matchede nu målet for et eksperimentelt lægemiddel, der blev testet hos Sloan Kettering og andre steder. Selv da en akademisk debat rasede om værdien af ​​præcisionsmedicin ved kræft (en nylig videnskabelig kritik beskrev det som præcisionsonkologisk illusion), meldte Teixidor sig til det kliniske forsøg, og hun begyndte at tage stoffet i sensommeren 2015. Inden for få uger , kunne hun mærke, at hendes tumorer faldt tilbage - og billedscanninger bekræftede efterfølgende, at de havde.

Bemærkelsesværdige resultater som hendes har været, spørgsmål om præcision onkologi irriterende læger, videnskabsmænd, sygeforsikringsselskaber, og de mere end 1,6 millioner amerikanere, der vil modtage en kræftdiagnose i år. Hvor mange patienter kan have gavn af DNA-sekventering af deres tumorer? Hvem vil have adgang til denne medicinske tilgang, som er usædvanlig dyr? Hvor meget er samfundet villig til at betale for den lille delmængde af patienter, der evt
fordel?


FINDE MÅL


Lige siden Human Genome Project har forskere drømt om at bruge præcis, personlig molekylær information til at vejlede diagnosticering og behandling af menneskelig sygdom. Visionen er enkel: at kende DNA-sekvensen af ​​mennesker med særlige sygdomme bør afsløre de mutationer, der producerer disse sygdomme og tilbyde lokkende mål for lægemidler, der er designet til at angribe dem. Desværre overgår den biologiske kompleksitet stadig langt den medicinske viden. Selvom forskerne håbede, at et begrænset antal almindelige mutationer ville forklare en lang række af menneskelig sygdom - hjertesygdomme, forhøjet blodtryk, diabetes, skizofreni - har det stort set ikke holdt stik.

Som Teixidors kræft havde ændret sig, havde videnskaben også ændret sig.

Kræftbehandling er dog et lyspunkt i denne skuffende historie. Tumorer viser typisk genetiske afvigelser, der tilbyder potentielle mål for lægemidler. Længe før der var udbredt snak om præcisionsonkologi, var målrettet terapi blevet en stor aktør på kræftklinikker. I 1998 godkendte Food and Drug Administration et lægemiddel til en undergruppe af brystkræftpatienter, hvis tumorceller viste en særlig hyperaktiv version af et overflademolekyle kendt som HER-2-receptoren. Herceptin var den første målrettede kræftbehandling, og den fik selskab af to andre blockbuster-lægemidler, Gleevec (som var rettet mod en mutation i en form for leukæmi) i 2001 og Zelboraf (som var målrettet mod en mutation i melanom) i 2011.

Succesen med disse lægemidler gav anledning til håbet om, at med DNA-sekventering, der blev relativt billig og tilgængelig, kunne genomet af enhver tumor udvindes efter spor om, hvordan man direkte angriber dens specifikke mutationer. Det er i en nøddeskal den animerende idé bag præcision onkologi: læger kunne biopsi en tumor, analysere dens DNA-sekvens og identificere mutationer - hvoraf nogle ville gøre kræften sårbar over for allerede godkendte molekylære lægemidler. Hvor læger engang kæmpede for at behandle brystkræft eller hudkræft, ville mutationen, ikke oprindelsesvævet, blive sygdommens grundlæggende definerende egenskab.

Det lyder næsten uimodståeligt. Men forskere, der håbede at finde ud af, at enhver kræftsygdom har en genetisk akilleshæl, har opdaget, at biologien af ​​kræftmutationer er langt mere kompliceret. Faktisk har en af ​​Carmen Teixidors læger været i spidsen for at demonstrere, hvor kompliceret det er.


KURVETASKE


I april 2012 begyndte læger på 15 førende kræftcentre i USA og Europa at indskrive patienter i et af de første store kliniske forsøg for at teste en grundlæggende forudsætning for præcisionsmedicin mod kræft. Undersøgelsen byggede på viden udviklet i løbet af det foregående årti og viser, at halvdelen af ​​alle patienter med melanom, den dødelige hudkræft, havde en særlig genetisk ændring i et gen kaldet BRAF . Denne mutation gjorde melanomceller sårbare over for Zelboraf. Lægemidlet var ikke en kur og var ikke engang effektivt hos alle patienter, men hos nogle patienter standsede det midlertidigt spredningen af ​​denne meget ondartede kræftsygdom. David Hyman, en af ​​Teixidors læger ved Sloan Kettering, ledede et internationalt team af forskere, der ledte efter den samme mutation i andre kræftformer end melanom. De ønskede at skabe en kurv af patienter - individer, der besad mutationen, uanset kræftformen - og derefter behandle dem med stoffet.

Sloan Kettering's Hyman peger på en tumor som set på en MR-scanning.

Resultaterne af denne undersøgelse, offentliggjort i New England Journal of Medicine i august 2015 både opmuntrede og advarede det onkologiske samfund. Hyman og hans kolleger identificerede patienter med BRAF-mutationen, som havde lungekræft, tyktarmskræft, skjoldbruskkirtelkræft og andre former for sygdommen. I nogle tilfælde virkede stoffet; i andre tilfælde, noget overraskende, gjorde det det ikke. Hos mennesker med ikke-småcellet lungekræft, for eksempel, fandt mere end 40 procent, at stoffet bremsede udviklingen af ​​deres sygdom. Men hos patienter med tyktarmskræft, som havde den samme mutation, havde stoffet ingen effekt overhovedet.

Et objektglas indeholdende farvet kræftvæv fra en biopsi.

Det blandede budskab bekymrede onkologer som Michael Kolodziej, national direktør for managed care strategi for Flatiron Health, et dataanalysefirma, der forsøger at filtrere beskeder fra elektroniske sundhedsjournaler. Realistisk set vil dette ikke være nyttigt for mange patienter, siger han. For andre er det måske det vigtigste, du kan gøre. Og jeg kan ikke skille det ene fra det andet lige nu.

Der er masser af problemer som dette. De fleste af de mutationer, der findes i kræftformer, er yderst sjældne, og den medicinske betydning af mange af dem er uklar. Nogle mutationer kan behandles; andre er ikke, eller i hvert fald ikke endnu. Desuden har behandlingerne ikke haft ensartet succes. En undergruppe af patienter reagerer, men reaktionerne er typisk kortvarige; mange mennesker reagerer slet ikke.

Forskere forsøger nu at finde ud af hvorfor. Omtrent samtidig med, at Hyman og hans kolleger offentliggjorde deres resultater i sommeren 2015, lancerede National Cancer Institute en stor og ambitiøs undersøgelse for nøje at teste ideen om at matche en specifik mutation, i enhver form for cancer, med en passende målrettet terapi. . Den igangværende undersøgelse involverer 24 forskellige underprotokoller, der hver ser på molekylære ændringer i en specifik vej, som stofferne er målrettet mod. Det involverer mere end 3.000 patienter. NCI sørger for, at deres tumorer bliver sekventeret, og når forskere identificerer et match - omkring 22 procent af tiden fra oktober - sender det det passende lægemiddel direkte til det kræftcenter, der behandler patienten.

Jeg tror, ​​vi finder ud af det. Men det er ikke en slam dunk.

Barbara Conley, hos NCI, mener, at noget af skepsis over for præcision onkologi er berettiget. Jeg tror, ​​vi finder ud af det til sidst, siger hun. Men det er ikke en slam dunk. Hyman er ikke uenig. Men han påpeger, at efterhånden som flere tumorer bliver sekventeret, og mere målrettede lægemidler udvikles og testes, forbedres præcisionsonkologien hurtigt. En patient på det rigtige sted på det rigtige tidspunkt vil måske opleve, at en mutation, der ikke er terapeutisk relevant den ene dag, kan behandles den næste. Og med et tryk på sit tastatur kan Hyman nu finde enhver patient i Sloan Kettering's system, som besidder en bestemt mutation.


LOTTERI VINDER


I foråret 2013 fik Carmen Teixidor en tumorbiopsi, men da forskere ved Sloan Kettering ledte efter almindelige steder med kræftmutationer (kendt som hot spots), virkede sekventeringstesten ikke. De gentog testen den følgende oktober, og denne gang viste resultaterne, at Teixidors tumor-DNA havde flere mutationer, herunder en i et gen kaldet AKT1. Desværre var der ingen behandling for det på det tidspunkt - mutationen var ikke, i præcisionsmedicinens sprogbrug, handlebar. Ligesom andre patienter på Sloan Kettering fik hun imidlertid sine tumor-DNA-data indlæst i en database, der var tilgængelig for lederen af ​​ethvert klinisk forsøg på hospitalet, som planlagde at teste et lægemiddel mod enhver af hendes mutationer.

AKT-mutationen blev først identificeret som en årsag til kræft i 2006, og flere lægemiddelfirmaer udviklede AKT-hæmmere. Indledende forsøg i den generelle befolkning af kræftpatienter var stort set mislykkede, siger Hyman, men at matche lægemidlet til patienter med den sårbare mutation kan forbedre oddsene for et svar. En af de virksomheder, der arbejdede med AKT-hæmmere, var AstraZeneca, og virksomheden leverede et eksperimentelt lægemiddel kaldet AZD5363 til et klinisk forsøg hos Sloan Kettering og andre steder. Da Hyman indledte den målrettede AKT-retssag i 2014, dukkede Carmen Teixidors navn op på hans computerskærm. Med feltets fremrykning indhentede vi hende sådan set, siger Hyman.

En laboratorietekniker returnerer DNA-prøver til en lavtemperaturfryser hos Sloan Kettering.

I september 2015 begyndte Teixidor at tage piller, der var rettet mod AKT-mutationen, der var til stede i hendes hurtigt spredte kræft. I starten oplevede hun invaliderende bivirkninger, så hendes læger justerede dosis. Derefter var hendes svar så hurtigt, at virkningerne bogstaveligt talt var til at tage og føle på. Vi fik positive resultater næsten med det samme, siger hun. Efter flere ugers behandling, husker hun, kunne hun ikke længere mærke sine tumorer: De forsvandt. Hyman tilføjer: Det er ret typisk for, hvad vi ser, når en målrettet terapi virker. Det virker meget hurtigt.

Knap to måneder senere præsenterede forskere foreløbige resultater fra AKT-forsøget på et møde i American Association for Cancer Research. Beskeden fra interimanalysen ifølge Hyman: Størstedelen af ​​patienterne har haft en vis grad af tumorregression på denne terapi. Teixidors svar, tilføjede han, har været særligt langvarigt, og hendes læger undersøger nu DNA-sekvensen af ​​hendes tumorceller efter spor til, hvorfor hendes kræftsygdom har været særligt følsom over for behandlingen.

Ved et nyligt besøg hos Hymans gruppe hos Sloan Kettering stillede Teixidor et spørgsmål, som få patienter havde rejst om det eksperimentelle lægemiddel. Jeg spurgte om langsigtede bivirkninger, sagde hun. Svaret: ingen ved det rigtigt.


DET VÆRD?


Teixidor var heldig at blive behandlet på et større akademisk center. Ikke alle kræftcentre er positioneret til at drage fordel af de seneste fremskridt inden for tumorgenomik – en ulighed, der for nylig er blevet erkendt af embedsmænd fra præsident Obamas Cancer Moonshot-projekt. Langt de fleste amerikanere har ikke let adgang til præcise kræftundersøgelser, bemærkede de i en rapport udsendt i september, da onkologiske kliniske forsøg hovedsageligt tilbydes på store akademiske kræftcentre og ikke på lokale cancercentre, hvor de fleste kræftpatienter modtager deres behandlinger.

En robot forbereder prøver i et laboratorium hos Sloan Kettering.

Faktisk er sekventering af tumorer stadig en relativt usædvanlig praksis. Harold Varmus, en tidligere NIH-direktør og nu professor ved Weill Cornell Medical College, siger, at en af ​​de store tabte muligheder inden for cancergenomik er, hvor få patienter der får det gjort. Medicare dækker ikke denne type DNA-sekventering, og det gør de fleste sygeforsikringsselskaber heller ikke. Omkostningerne er ikke ubetydelige: Tumorsekventering kan løbe fra $600 til $1.000 per biopsi, afhængigt af hvem der gør det. Men Varmus påpeger, at det allerede er billigere end nogle standardfunktioner i kræftbehandling, såsom flere billeddiagnostiske tests. Disse kræftpatienter ender med at have snesevis af billedscanninger - CT-scanninger, PET-scanninger, MRI'er, siger han. Hver af disse test koster typisk $500 til $5.000.

Databaser hos Sloan Kettering betyder, at tumorinformation er let tilgængelig.

Omkostningerne ved sekventering er dog kun en del af grunden til, at præcisionskræftmedicin er dyr. Målrettede terapier kan nemt koste $10.000 om måneden. Forsikringsselskaber dækker dem ikke altid, i betragtning af usikkerheden om, hvor mange patienter der sandsynligvis vil få gavn.

Vinay Prasad, en onkolog ved Oregon Health and Science University i Portland, beregnede for nylig, at kun 1,5 procent af patienter med tilbagevendende, ubehandlede solide tumorer sandsynligvis ville få gavn af målrettede behandlinger - som for mange ville forlænge deres overlevelse med kun et par måneder . På trods af hypen omkring sjældne tilfælde, hvor patienter reagerer dramatisk, skrev han i Nature, har de fleste mennesker med kræft ikke gavn af præcisionsstrategien. En anden onkolog, Howard West fra Swedish Cancer Institute i Seattle, stiller spørgsmålstegn ved den måde, forskere fejrer de få succeser på uden at diskutere nævneren for alle de patienter, der behandles for at opnå disse succeser. Han tilføjer: Ja, der er et par vindere. Men det er ligesom et lotteri. Er det værd at bruge millioner af dollars på at teste for at finde de fire patienter, du ellers ikke ville have fundet?

Disse kritikpunkter mystificerer forskere som Razelle Kurzrock fra Moores Cancer Center ved University of California, San Diego. Kurzrock og hendes kolleger har for nylig analyseret resultaterne fra hundredvis af kliniske forsøg og hævder, at når målrettede lægemidler var korrekt matchet til specifikke tumormutationer, udviste patienterne signifikant øgede responsrater og progressionsfri overlevelse, et mål for tiden før en kræftsygdom genoptager sin spredning. . Det er klart, siger hun, at der er et stort flertal af kræfttyper, der reagerer.

Hendes forskning, først på MD Anderson Cancer Center i Houston og nu på UCSD, tyder på, at patienter allerede har gavn af næste generations sekventering og matchede lægemidler. Man kan få fænomenale reaktioner, siger hun og tilføjer, at responsraterne er steget endnu mere, når læger bruger kombinationer af målrettede terapier.

Håbet er, at når flere data er på plads, vil et stigende antal kræftpatienter blive hjulpet. Hyman citerer en genetisk ændring, der forekommer hos omkring 1 procent af lungekræftpatienter. I marts sidste år godkendte FDA et lægemiddel, der dramatisk har forlænget disse patienters liv, ifølge Hyman. Ikke at lede efter den mutation i de 225.000 amerikanere, der diagnosticeres med lungekræft hvert år, siger han, ville være ensbetydende med rationering af sundhedspleje.

Teixidors læger undersøger DNA-sekvensen efter spor.

Det kan vi ikke gå fra, siger han. Selvom det ikke påvirker 100 procent af patienterne, selvom det påvirker 1 procent eller 5 procent eller 10 procent – ​​så er det nok.

Uanset procenterne har Carmen Teixidor været taknemmelig. En nylig onsdag eftermiddag sad hun ved sin computer og fløjtede gennem digitale filer fyldt med hendes kunst. En aktuel serie af værker, forklarede hun, begynder med stramt fokuserede, en tomme kvadratiske fotografier af hendes egen hud; hun ændrer derefter de første billeder – rynker og det hele – ved at spejle og digitalt manipulere dem for at skabe fantastiske stoffer og fantastiske tredimensionelle former såsom vaser og blomster.

Under den samtale bemærkede hun, at det at leve med kræft så længe havde været en form for befrielse. Hvad er livet, spurgte hun, hvis du ikke kan mærke dets kant? I november sidste år fortalte lægerne hende dog, at hendes kræftsygdom var begyndt at vokse igen, hvilket gjorde hendes fremtid lidt mere usikker. Lige nu, siger hun med et bedrøvet grin, vil jeg helst ikke mærke det.

Teixidor fortsætter sin kamp mod kræften.

Stephen S. Hall, en videnskabsforfatter med base i New York, underviser i videnskabskommunikation og journalistik ved New York University.

skjule